Основні особливості когнітивних розладів при COVID‑19

Насамперед COVID-19 є респіраторним захво­рюванням, однак, за даними спостережень, у близько двох третин госпіталізованих ­пацієнтів виявляється ураження центральної нервової системи (ЦНС), переважно ішемічне, інколи геморагічне та ­зрідка енцефалітичне. Поки що не з’ясовано, чи ішемічне ураження передається шляхом прямого, чи запального ­впливу вірусу на ЦНС судин, а також наскільки воно є вторинним для екстракраніальної кардіореспіраторної хвороби. Є дані про те, що збудник вірусу SARS-CoV-2 може потрапити до ЦНС через слизову оболонку носа та нюхові волокна або шляхом гематогенного ­поширення; він здатний інфікувати ендотеліальні клітини, перицити і, можливо, нейрони. SARS-CoV-2, уражаючи ендотеліальні клітини та перицити, спричиняє дисфункцію ­клітин ендотелію, пошкод­жен­ня судин та активацію імунітету; іноді це призводить до дисемінованої ­внутрішньосудинної коагуляції. Досі не підтверджено, чи ендотеліальні клі­тини і перицити у судинній системі головного мозку однаково піддаються ураженню. Імовірно, COVID-19 чинить вплив на когнітивні функції.

Біла речовина головного мозку, яка є критично важливою для когнітивних функцій, особливо вразлива до ішемічного ураження при COVID-19. Нині наявні докази того, що внаслідок церебральної гіпоперфузії, яка з’явля­ється при COVID-19, може зрости ризик розвитку ­хвороби Леві. Тяжка форма COVID-19 має тенденцію бути пов’язаною з неврологічним дефіцитом.

Довготривале спостереження за хворими на COVID-19, яке охоплювало детальне когнітивне оцінювання, буде важливим для визначення ступеня та поширеності довго­строкових неврологічних і психіатричних ­наслідків COVID-19, особливо у пацієнтів, у яких розвивається цереброваскулярні та неврологічні ускладнення під час гострого перебігу коронавірсної хвороби [17].

У представленій роботі розглянено патофізіологічні процеси та чинники ризику, схожі для COVID-19 та деменції, причому особливу увагу приділено ролі цереброваскулярних захворювань та участі ренін-­ангіотензинової системи (табл.). Також акцент зроблено щодо ­можливого впливу інфек­ції SARS-CoV-2 на збільшення ризику розвитку деменції у майбутньому, особливо в осіб з основними захворюваннями судинної системи та ­супутніми пато­логіями, як-от цукровий діабет і гіпертонія. На відміну від SARS та MERS пацієнти з COVID-19 мають значний ризик розвитку інсульту. За даними досліджень, цереброваскулярні захворювання (ЦВЗ) вразили 2-6 % госпіта­лізованих пацієнтів із COVID-19 [5].

Патофізіологія серцево-судинних захворювань при COVID-19 не є повністю вивченою. Індуковану запаленням дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію (ДВЗ), часто ускладнену легеневою емболією, задокумен­товано у високої частки пацієнтів із нервово-­судинними ускладненнями, що, ймовірно, буде основним ­чинником, який сприятиме найбільш гострим ЦВЗ випадкам при COVID-19 (особливо у молодих людей).

У нещодавньому огляді висвітлено низку шляхів, які включають локалізовану дисфункцію ендотеліальних ­клітин і нерегульовану імунну активацію, що сприяє утворенню ДВЗ-інфекції при гострому респіраторному дистрес-синдромі у пацієнтів із COVID-19 [23].

Результати проведених на сьогодні досліджень переважно свідчать про порушення роботи судин та ­ішемічні ушкод­жен­ня у більшості неврологічних ускладнень, пов’язаних із COVID-19. Наприклад, за даними посмертного невропатологічного обстеження, у 18 випадках COVID-19 у всіх підтверджено гостру гіпо­ксично-іше­мічну травму мозку, що вражає як головний мозок, так і мозочок, із вогнищами периваскулярного ­запалення у двох випадках, але бракує переконливих доказів наявності вірусу в ЦНС [25].

Пряме інфекційне ураження нервової системи вірусом SARS-CoV-2

вгору

Антиген SARS-CoV-2 і рибонуклеїнову кислоту (РНК) було виявлено у тканинах головного мозку при патолого­анатомічних дослід­жен­нях, зокрема антиген виявлено переважно в межах довгастого мозку та нижніх черепно-­мозкових нервах [28].

Відомо, що SARS-CoV-2 виявили у лікворі (спинномозковій рідині) пацієнта з вірусним енцефалітом і при розтині нервових та капілярних ендотеліальних клітин у тканині мозку пацієнта з COVID-19 [29, 30].

Ці спостереження потребують підтверд­жен­ня у подальших дослід­жен­нях, зокрема ті, які отримано при високих значеннях комп’ютерної томографії, що використовують для ПЛР-детектування вірусної РНК. Хоча ­ретроградний аксональний транспорт через нюхову цибулину, пов’язаний з аносмією, є потенційним шляхом нейроінвазії, ймовірно, що судинна мозкова система відіграє важливішу роль у потраплянні вірусу до ЦНС.

Ангіотензинперетворювальний фермент-2 (AПФ-2) — головний рецептор SARS-CoV-2, широко представлений ендотеліальними клітинами та перицитами по всьому тілу, однак аналіз загальнодоступних баз даних вказує на те, що АПФ-2 також наявний і в мозку [31–33].

Ішемічне ураження головного мозку при COVID-19 як основний чинник зниження когнітивних функцій та деменції

вгору

Попередньо існуючу деменцію вважають одним із найзначущих чинників ризику або супутніх захворювань при COVID-19. За оцінкою аналітичної платформи для електронних медичних записів у Національній службі ­охорони здоров’я Великої Британії (NHS), яка забезпечує аналіз понад 58 млн даних пацієнтів (UKOpenSAFELY), коефіці­єнт ризику становив 2,16 (повністю скоригована модель) у зв’язку з наявною деменцією / інсультом [58].

Співвідношення шансів 3,07 було пов’язане з ­деменцією у дослід­жен­ні спільноти біобанків Великої Британії [59]. Причини підвищеного ризику та смертності у пацієнтів із наявною деменцією нині добре вивчено [60].

Типи пошкод­жен­ня мозку, що спостерігаються при COVID-19, є основним чинником, який сприяє ­зниженню когнітивних функцій і деменції.

Ішемічне ураження головного мозку — це визначальний патологічний процес при судинній деменції (СД), а інсульт є основним чинником ризику розвитку деменції [61, 62]. Тромбоемболічна оклюзія судин головного мозку, яка належить до основних ускладнень ДВЗ-синдрому, може спричинити широкий спектр неврологічних дефіцитів, зокрема когнітивні порушення або деменцію. За отриманими оцінками, одноразові або множинні інфаркти вна­слідок тромбоемболії, яка вражає великі мозкові артерії, становлять приблизно 20 % випадків деменції, пов’язаних з інсультом [63].

Імовірно, що гостра велика оклюзія судин головного мозку, пов’язана з гіперкоагуляцією у тяжко уражених пацієнтів із COVID-19, певною мірою збільшить ризик розвитку деменції.

Хвороба дрібних судин (ХДС) становить близько 20 % усіх інсультів, але майже 80 % випадків деменції, пов’яза­них з інсультом, і є найпоширенішою причиною когнітивних порушень судин [63, 64].

Порушення нейровізуалізації при ХДС білої речовини та артеріосклероз церебральних мікросудин можуть бути приблизно у 50 % усіх пацієнтів із деменцією [65, 66].

До супутніх захворювань ХДС належать гіпертонія та діабет (обидва також є чинниками ризику розвитку важкого COVID-19) [67].

Гіперкоагуляція та дисемінована ­внутрішньосудинна коа­гуляція, які вражають багато пацієнтів із тяжким пере­бігом COVID-19, найімовірніше, зменшують перфузію через дрібні внутрішньомозкові судини суттєвіше, ніж ­через більші. SARS-COV-2 індукує дисфункцію ендотелію та інфі­кує судинні русла в декількох тканинах [23, 24].

Біла речовина головного мозку особливо вразлива до змін у церебральному кровотоці, як і слід було очікувати у зв’язку з дифузною дисфункцією дрібних судин, про що повідомлялося у пацієнтів із COVID-19 [68–70].

Цілісність підкіркової білої речовини є критично важливою для підтримки когнітивних функцій; одним із наслідків пошкод­жен­ня білої речовини при COVID-19, ймовірно, буде когнітивне порушення [71, 72].

Результати нейрорадіологічних досліджень ­підтвердили, що пошкод­жен­ня білої речовини та порушення функціо­нальної цілісності в ділянках мозку, як-от гіпокамп, під час 3-місячного спостереження у відновлених пацієн­тів із COVID-19 асоціювалося з втратою пам’яті [9].

У разі зараження SARS-Cov-2 АПФ-2 відщеплює від клітинної поверхні білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людини на короткому плечі 2-ї хромосоми (ADAM-17) [125–127]. Імовірно, слід визначити, чи призводить SARS-CoV-2 в аналогічний спосіб до втрати АПФ-2, пов’язаного з клітинною мембраною.

Зазвичай ангіотензинперетворювальний фермент-2 (ACE-2) є ключовим чинником регуляторної системи ренін-­­ангіотензин (RAS), яка протидіє класичній RAS і знижує ризик серцево-судинних захворювань (­оглянуто), інсульту та деменції [128–133].

Ангіотензин II (Ang-II) утворюється завдяки розщеп­ленню ангіотензину I (Ang-I), опосередкованого AПФ-1. Зв’язування Ang-II з рецептором ­Ang-II типу 1 (AT1R) у судинній системі не тільки індукує звуження судин, але також має вплив на їх проникність і нервово-­судинне зчеп­лення, що спричиняє нейрозапалення та окисний стрес у ЦНС. Хоча за звичайних обставин цьому протидіє активність АПФ-2, що зумовлює продукування метаболітів ­ангіотензину Ang-(1-9) та Ang-(1-7) та ­активацію Mas-­рецептора.

Інтерналізація або розщеплення мембранного АПФ-2 після зв’язування та проникнення до клітини вірусу SARS-CoV-2 призводить до зниження регуляторного ­рівня RAS та надмірного впливу ­класичної частини системи, викликаючи дисфункцію судин, ­запалення, ­оксидативний стрес і пошкод­жен­ня ЦНС при COVID -19 (рисунок).

AПФ-2 знижується при хворобі Альцгей­мера (ХА), а когнітивний спад виникає у нокаутованих мишей АПФ-2 [42, 134]. Якщо зараження SARS-CoV-2 ­призведе до втрати АПФ-2 (як при гострій ­респіраторній вірусній інфекції, що передається повітряно-­крапельним шляхом), опосередкована ангіотензином II ­класична активація RAS збільшить ризик цереброваскулярних і невро­логічних порушень у пацієнтів із COVID-19. Цей механізм також запропоновано для пояснення інших судин­них і ­легеневих проявів COVID-19 [135, 136]. Інтер­налізація АПФ-2, як наслідок активації ангіотензину II рецептора ангіотензину типу 1 (AT1R), може ще ­більше посилити пошкод­жен­ня [137]. Наявний резервуар АПФ-2 може бути важливим чинником, що визначає клінічний результат при COVID-19. За даними досліджень на гризу­нах, ­експресія АПФ-2 із віком ­знижується; зокрема у чоловіків вона є нижчою [138–141]. На ­відміну від цього, естро­ген підвищує регуляцію АПФ-2, що може допомогти ­захистити жінок у період ­перед менопаузою від тяжких ­ускладнень COVID-19 [142, 143]. ­Більшість ­супутніх ­захворювань, які підвищують ризик ускладнень при COVID-19, ­наприклад гіпер­тонія, ­ожиріння та діабет, пов’язані з надмірною активністю ­класичної RAS. ­Дійсно, ­етнічна належність і ­генетичні варіації чинять вплив на вихідні рівні АПФ-2 і можуть ­надати ­біологічне пояс­нення, чому певні етнічні групи мають вищий ризик зараження COVID-19 [144, 145].

Гіпо­теза пояснює, чому блокатори рецепторів ангіо­тензину (ARB) та інгібіто­ри ангіотензинперетворювального ферменту-1 (ACE-Is), які знижують рівень класичної RAS або блокують сигналіза­цію ангіотензину II (Ang-II), або синтез Ang-II ­відповідно, і підвищений регу­лятор АПФ-2, може зменшити смертність у пацієнтів із COVID-19 [146, 147].

Комплемент та активація запального процесу, найімовірніше, призводитимуть до порушення мозкового крово­обігу, токсичності нейронів та накопичення амілоїду β (Aβ) і тау-білка (τ-білка) в пацієнтів із ХА [192–194]. Ang-II активує систему комплементу та NLRP3 запальний процес; як доповнення, так і активація запалення сприяють розвитку неврологічних захворювань у пацієнтів із COVID-19 [195–198, 11]. Нещодавнє ­дослід­жен­ня вивчало активацію SARS-CoV-2-подібного рецептора 4 (TLR4) як головного чинника, що сприяє запальній реакції при COVID-19 [199]. Відомо, що Ang-II підвищує рівень тол-подібного рецептора-4 (TLR-4) [200, 201].

Блокування передачі сигналів TLR-4 затримує розвиток опосередкованої Ang-II гіпертонії у щурів та ­пов’язане з різким збільшенням АПФ-2 [202]. Перицити експресу­ють високий рівень TLR-4, що активується вільними довго­ланцюговими жирними кислотами [203]. ­

Спайковий білок SARS-CoV-2 зв’язується з ­лінолевою кислотою, зумовлюючи вплив на конформацію білка і, ­можливо, на зв’язування вірусу з АПФ-2 [204]. Тому може бути доречним, що лінолева кислота знижується як при COVID-19, так і при АПФ, потенційно спричиняючи прогресування обох захворювань [205, 206].

Ang-II також виконує роль молекулярного ­перемикача, який регулює мікрогліальний фенотип — перемикання між захисним фагоцитарним фенотипом М1 (прозапальний) і М2 (імунорегулятор), який має значення для пато­генезу ХА [207, 208]. Роль мікроглії у неврологічних проявах COVID-19 ще не повністю вивчено.

Можливі цілі для терапевтичного втручання у пацієнтів із COVID-19

вгору

У разі тяжкого перебігу COVID-19 у пацієнтів із пнев­монією та у найбільш постраждалих осіб розвивається гост­рий респіраторний дистрес-синдром з ознаками септичного шоку та поліорганної недостатності, який потребує лікування киснем та / або штучної вентиляції ­легень.

Індуковані інфекцією запальні та ­судинні зміни, пов’язані з коагулопатією та тромбозами, зокрема венозна тромбоемболія (ВТЕ), ДВЗ та тромботична мікро­ангіопатія з тромбоемболічними мікросудинними ускладненнями, що є типовими за тяжкого перебігу COVID-19; наприклад ВТЕ виявили у 25-27 % госпіталізованих ­пацієнтів [230, 231]. Міжнародне товариство з тромбозів та гемостазу (ISTH) рекомендує вимірювати рівні d-димеру, протромбінового часу, часткового тромбопластинового часу та кількості тромбоцитів у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 [232].

За даними дослід­жен­ня в Ухані, на початку пандемії рівень смертності був нижчим у пацієнтів, які приймали гепарин із низькою молекулярною масою [233]. ­Клінічне лікування тяжких пацієнтів із COVID-19 тепер зазвичай включає низькодозовий підшкірний гепарин, якщо пацієнти не мають підвищеного ризику кровотечі [233].

Реконвалесцентна плазма та плазмообмін підвищують рівень виживання в разі тяжкого перебігу захворювання, а імуномодулювальні терапії, як-от тоцилізумаб, моноклональне антитіло проти рецептора IL-6, та сарилумаб, антагоніст рецептора IL-6, можуть мати захисні влас­тивості (перебувають на стадії клінічних досліджень) [236–240]. Нейтралізуючі антитіла, спрямовані на інші прозапальні цитокіни (IL-1, IL-17), також можуть забезпечити захист. Відомо, що внутрішньовенна трансплантація мезенхімальних стовбурових клітин поліпшила стан хворих на COVID-19 із запаленням легенів у семи таких пацієнтів у Пекіні [241].

Імовірно, мезенхімальні стовбурові клітини можуть ­також зменшувати ураження мозку при тяжкому ­перебігу COVID-19, зважаючи на їхні імуномодулювальні та проти­запальні властивості, а також здатність послаблювати пошкод­жен­ня гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) і нейро­запалення після ішемії головного мозку [242–244].

Тривають дискусії щодо ролі системних або інгаляційних кортикостероїдів у пацієнтів із COVID-19. Хоча дані попередніх досліджень вказували на брак користі від кортикостероїдів; рандомізоване клінічне дослід­жен­ня, про яке повідомляла спільна група щодо потенційних методів лікування пацієнтів, госпіталізованих із тяжкою формою COVID-19 (RECOVERY) (Оксфорд, Велика Британія), виявило, що системний дексаметазон знижує смертність у важко уражених пацієнтів із COVID-19 [245, 246].

Як зазначають дослідники, інгаляційні стероїди зменшують запалення та пошкод­жен­ня тканин при гострому респіраторному дистрес-синдромі [247, 248]. Крім проти­запальних властивостей, стероїди також можуть мати противірусний вплив [249]. ­Наприклад, ­відомо, що циклезонід, інгаляційний кортикостероїд, пригнічує реплікацію MERS-CoV, SARS-CoV і SARS-CoV-2 in vitro [250].

Щодо відновлення когнітивної функції, то поки немає чіткої тактики, ми розглядаємо препарати з ­холінергічним ефектом як потенційні засоби лікування когнітивного дефіциту в тих пацієнтів, які перенесли короновірус і мали когнітивні порушення в анамнезі.

У своїй практиці ми застосовували препарат Альфахолін® (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»). ­Холіну альфосцерат є попередником ацетилхоліну та фосфатидилхоліну. В організмі людини під дією ферментів ­холіну альфосцерат розщеплюється на холін і ­гліцерофосфат, після чого холін використовується для синтезу ацетилхоліну. У структурі холіну альфосцерату міститься 40,5 % метаболічно захищеного холіну, електрична нейтральність якого сприяє проникненню через ГЕБ (вміст ­холіну в головному мозку людини сягає 45 % його концентрації у сироватці крові).

Гліцерофосфат є попередником фосфатидилхоліну мембран нервових клітин, які пошкоджуються ­внаслідок ішемічних процесів у головному мозку та розпадаються з утворенням жирних кислот і високотоксичних вільних радикалів. Холіну альфосцерат стимулює синтез ацетил­холіну, поліпшує процес передавання нервових ­імпульсів у холінергічних нейронах. Фосфатидилхолін ­відновлює фосфоліпідний склад мембран нейронів, підвищує пластичність. Нейропротекторна дія холіну альфосцерату полягає в поліпшенні функції рецепторів, синаптичної передачі та церебрального кровотоку, посиленні метаболічних процесів у ЦНС, активації ­структури ретикулярної формації головного мозку. В експериментальних дослід­жен­нях на моделях ішемії головного мозку під впливом холіну альфосцерату знижувалася активність каспаз і прокаспаз, зменшувалися втрати фосфоліпідів, сповільнювалися процеси перекисного окиснення ліпідів. Ефективність холіну альфосцерату для поліпшення когнітивних функцій пацієнтів після перенесеного інсульту доведено в італійському багатоцентровому дослід­жен­ні (Barbagallo Sangiorgi etal., 1994).

Пацієнтам, які перенесли інсульт (n = 2044), призначали холіну альфосцерат спочатку ­внутрішньом’язово (1000 мг на добу) упродовж 28 днів, потім ­перорально (400 мг тричі на добу) протягом п’яти місяців. Результати тривалого спостереження підтвердили позитивний вплив на когнітивні функції та інші показники неврологічного статусу. Значне зменшення когнітивних пору­шень було встановлено у 71 % пацієнтів. Також виявлено добру переносимість препарату і низьку частоту ­побічних ефектів — усього у 2,14 % випадків (зокрема, ­печіння у грудях — 0,7 %; нудота — 0,5 %; порушення сну — 0,4 %; головний біль — 0,2 %). Серед ­холінергічних попередників, які можливо застосовувати для ­лікування когнітивних порушень у пацієнтів зрілого віку, холіну альфосцерат є одним із найефективніших завдяки здатності підвищу­вати біодоступність ацетилхоліну.

Ефективність холіну альфосцерату продемонстровано у подвійному сліпому рандомізованому конт­рольованому плацебо дослід­жен­ні за участю 261 ­пацієнта з Альцгеймерівською деменцією легкого або помірного ступенів тяжкості (DeJesus Moreno Moreno, 2003). Зокрема, застосування холіну альфосферату (1200 мг/добу) протягом 180 днів значно сповільнювало погіршення когнітивних функцій. Середнє зниження показника за шкалою оцінювання когнітивних функцій при ХА (ADAS-cog) у пацієнтів, які отримували холіну альфосцерат, становило 2,42 бала після 90 днів лікування та 3,20 бала — наприкінці дослід­жен­ня (180-й день); p < 0,001 порівняно з вихідним рівнем для обох груп. Натомість у пацієнтів, які ­приймали плацебо, згаданий показник погіршився на 0,36 після 90 днів ­лікування та становив 2,90 — після 180 днів; p < 0,001 порівняно з вихідним рівнем. Тож ­застосування альфахоліну перорально щоденно упродовж 3-6 місяців може бути одним з ефективних засобів корекції когнітивної дисфункції у пацієнтів, які перенесли COVID-19.

Висновки

вгору

Церебрально-судинні захворювання — одне з основних ускладнень тяжкої форми COVID-19. Це може ­призвести до тривалого ушкод­жен­ня мозку та збільшити ризик інсульту та судинних когнітивних порушень. Порушення метаболізму, які спостерігаються у пацієнтів із COVID-19, також можуть збільшити ризик розвитку ХА.

Деменція та COVID-19 мають багато супутніх захворю­вань та чинників ризику, зокрема вік, стать, артеріальна гіпертензія, діабет, ожиріння та наявність алель ε4 гена аполіпопротеїну Е (ApoE ε4), більшість із них пов’язані з надмірно активною RAS, цереброваскулярною дисфункцією та нейрозапаленням. Спільні супутні ­захворювання та подібні механізми можуть також пояснити висо­кий ­рівень захворюваності та підвищений рівень смерт­ності ­серед осіб із деменцією [59, 259, 260].

Нині існує нагальна потреба у проведенні дослід­жень для кращого розуміння патогенезу неврологічних порушень у пацієнтів із COVID-19; деякі з них, ймовірно, мали прихо­ваний характер, тому їх поширеність може бути значно заниженою. Це розуміння є важливим для встанов­лення довгострокових наслідків коронавірусної хвороби (зокрема, потенціалу підвищеного ризику демен­ції в деяких випадках) та визначення засобів ­запобігання або зменшення ушкод­жен­ня мозку.

Важливим висновком є те, що на сьогодні ­підтвердили свою ефективність інгібітори -АПФ, ­блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ, моноклональні антитіла, імуноглобуліни, дексаметазон у гострій фазі захворювання, а для корекції когнітивної дисфункції, особливо в осіб ­старшого віку з легкими когнітивними ­порушеннями ­після перенесеного COVID-19 доцільно ­використовувати холін­ергічні препарати, зокрема Альфахолін® упродовж 3-6 місяців.

https://neuronews.com.ua